猛攻肺癌治疗困境,芦康沙妥珠单抗破局KRAS突变NSCLC
肺癌是全球发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%,超七成的患者在确诊时已处于晚期1。KRAS突变是NSCLC中常见的驱动基因突变类型,以G12C突变最为常见,其次是G12V和G12D2。
长期以来,KRAS突变NSCLC患者的治疗手段较为匮乏。根据2025 NCCN指南,KRAS G12C突变一线治疗主要参考驱动基因阴性方案(化疗±免疫为主,PD-L1高表达可采用免疫单药),二线及以上治疗则推荐KRAS G12C抑制剂(Adagrasib或Sotorasib),然而疾病进展后治疗选择有限;而对于更广泛的非G12C突变人群,目尚无针对性的治疗方案。
破局者登场,sac-TMT Pan-KRAS潜力已现
近年来,ADC正成为改变肺癌治疗格局的新势力,并在NSCLC后线治疗中占据一席之地。就在近日,全球首个获批肺癌治疗的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗(sac-TMT),再次获批新适应症——治疗2线EGFR突变NSCLC,成为首款针对该适应症实现PFS和OS双重显著获益的ADC药物,率先打破了EGFR突变晚期NSCLC的治疗格局。其治疗2线EGFR突变NSCLC的III期研究已入选本届ESMO大会LBA,将以重磅主席论坛口头报告(编号: LBA5)的形式发布。
而根据2025 ASCO年会期间公布的一项关键研究数据显示,sac-TMT相较于多西他赛,治疗三线EGFR突变NSCLC患者的ORR提升近3倍(45.1% vs 15.6%),mPFS延长4.1个月(6.9 个月vs 2.8 个月),疾病进展或死亡风险显著降低70%,而其在经治罕见EGFR突变NSCLC患者中,同样展现出优异的疗效。
不仅在驱动基因阳性人群中表现亮眼,sac-TMT在驱动基因阴性领域也有突破性潜力。当前,免疫联合化疗作为一线治疗方案,mPFS多维持在7-11个月,而sac-TMT联合塔戈利单抗一线治疗驱动基因阴性非鳞癌患者的ORR达59.3%,mPFS达15.0个月,均优于现有标准治疗,尤其在PD-L1表达阴性人群中,mPFS突破了1年3。
此次ESMO大会上,sac-TMT又瞄准了KRAS突变NSCLC。而其治疗晚期KRAS突变NSCLC的2期研究数据,再次印证了这一国产TROP2 ADC作为肺癌治疗“破局者”的强劲实力。
根据ESMO披露的摘要数据显示:SKB264-II-08研究队列5d入组了含G12C、G12D及其他KRAS突变的NSCLC患者,既往治疗包括化疗(100%)、靶向治疗(88%;19%接受过KRAS抑制剂)和免疫治疗(88%),中位随访时间为11.4个月。数据截至2025年3月31日,可评估疗效患者ORR为31%,DCR为63%,mPFS为9.6个月(9个月PFS率为56%),mOS为12.3个月(9个月OS率为67%),DOR为7.8个月。此外,sac-TMT的安全性良好,3级或4级TRAEs发生率为44%,最常见的是中性粒细胞计数减少(25%)、贫血(19%)和口腔炎(13%),无治疗相关死亡事件。
这些数据表明,sac-TMT不仅能在多重经治的KRAS突变NSCLC患者中展现出可观的疗效和可控的安全性,更有望打破非G12C突变患者的治疗困境,具备广谱的“Pan-KRAS”覆盖潜力。
PK现有疗法, sac-TMT生存获益显著
当前,二线及以上KRAS突变NSCLC治疗仍以多西他赛治疗为主,但其ORR通常不足13%4。而在同一领域的在研产品中,Revolution Medicines开发的RAS(ON)抑制剂RMC-6236凭借优异的疗效数据备受关注,其1期临床研究显示:RMC-6236治疗二/三线RAS G12X突变NSCLC患者ORR为38%,mPFS为9.8个月,mOS为17.7个月。
而针对突变亚型占比最高,且治疗方案最为成熟的KRAS G12C突变NSCLC,后线治疗则以Sotorasib和Adagrasib为主,两者的2期和3期临床研究(CodeBreaK-100/200,KRYSTAL-1/12)显示ORR在30%-40%左右,mPFS约5.5–6.8个月,mOS约10.6-12.5个月5。
相较之下,sac-TMT在KRAS突变NSCLC患者中取得了不逊于现有疗法的疗效和生存获益;而针对特定的G12C突变人群,其在确保疗效的情况下,mPFS数据更优,可明显延缓患者的疾病进展。
结合“Pan-KRAS”的应用潜力和差异化的治疗价值,在KRAS突变NSCLC这一领域,sac-TMT不仅能填补非G12C突变的治疗空白,也可为常见的G12C突变带来全新的治疗手段。
总结
在肺癌的治疗赛道中,sac-TMT已成为名副其实的“多面手”,逐步完成了NSCLC关键人群的覆盖:在EGFR突变人群中超越化疗,在驱动阴性患者一线治疗中刷新标准,以及在经治EGFR罕见突变和KRAS突变中填补治疗空白。
相信随着适应症的拓展,以及“ADC+免疫”“ADC+靶向”等组合探索的不断深入,sac-TMT将进一步重塑肺癌的治疗版图,并涉足更多疾病领域,最终成为一款真正能惠及全球患者的国产基石药物。
参考材料:
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2. 田攀文教授:KRAS突变NSCLC的流行病学和诊疗模式丨2024中华肺癌学术大会https://news.qq.com/rain/a/20240524A0897U00,2024-5-27.
3. 2025 ASCO:中外大咖巅峰访谈,共同探讨 ADC 治疗晚期 NSCLC 新进展https://mp.weixin.qq.com/s/Lcb36RKBVUn72l3B6zZUkA
4. evolution Medicines: On Target to Outsmart Cancer, May 2025
5. Warnecke B, Nagasaka M. Adagrasib in the Treatment of KRAS p.G12C Positive Advanced NSCLC: Design, Development and Place in Therapy. Drug Des Devel Ther. 2024;18:5673-5683 https://doi.org/10.2147/DDDT.S466217